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SPCI - Sociedade Portuguesa de Cuidados Intensivos

Revista Brasileira de Terapia Intensiva

AMIB - Associação de Medicina Intensiva Brasileira

OFFICIAL JOURNAL OF THE ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE MEDICINA INTENSIVA AND THE SOCIEDADE PORTUGUESA DE CUIDADOS INTENSIVOS

ISSN: 0103-507X
Online ISSN: 1982-4335

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Felix VN. Terlipressina como novo recurso terapêutico no choque séptico. Rev Bras Ter Intensiva. 2006;18(2):196-199

 

 

2006;18(2):196-199
Review Article

http://dx.doi.org/10.1590/S0103-507X2006000200014

Terlipressin as a new therapeutic agent in septic shock

Terlipressina como novo recurso terapêutico no choque séptico

Valter Nilton Felix

Professor Livre-Docente do Departamento de Gastroenterologia do HCFMUSP; Coordenador Científico da Unidade de Terapia Intensiva do Departamento de Gastroenterologia do HCFMUSP. Presidente da Comissão Científica da SOPATI; Coordenador de Eventos da AMIB

Apresentado em 13 de março de 2006
Aceito para publicação em 10 de maio de 2006

Corresponding author:

Dr. Valter Nilton Felix
Rua Frei Caneca, 1407 Cj. 221 - Cerqueira César
01307-909 São Paulo, SP
Tel.: (11) 3287-7456 Fax (11) 3283-2715
Email: [email protected]

 

Abstract

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The hemodynamic support of sepsis is now formulated trying to insert terlipressin as salvage drug in catecholamine resistant shock, justifying a broad critical analysis.
CONTENTS: The analysis included hemodynamic therapies with defined specific goals and new recommendations for fluid resuscitation, vasopressor therapy, and inotropic therapy of septic in adult and pediatric patients.
CONCLUSIONS: Terlipressin appears as a new but controversial alternative for vasopressor therapy in sepsis.

Key words: septic shock, Terlipressin, vasopressor therapy

Keywords: septic shock, Terlipressin, vasopressor therapy

 

 

INTRODUÇÃO

O choque séptico tem caráter distributivo e cursa com vasodilatação. No geral, os pacientes apresentam o índice cardíaco elevado e o índice de resistência vascular sistêmica reduzido; desta forma, é muito relevante o suporte cardiovascular efetivo, buscando atingir a pressão arterial média capaz de garantir perfusão tecidual, transporte e consumo de oxigênio compatíveis com preservação funcional de órgãos e sistemas.

Os vasopressores, portanto, tem grande valor terapêutico, destacando-se a noradrenalina e a dopamina1.

Entretanto, existem casos em que tais substâncias, mesmo quando administradas em doses elevadas, são ineficazes, com redução progressiva da resposta vascular com o passar do tempo, no chamado choque refratário2.

Atribui-se o fenômeno, modernamente, a formação excessiva de óxido nítrico associado a ativação de canais de potássio sensíveis a ATP e bloqueio dos canais de entrada celular de cálcio3.

A dramaticidade de tais situações justifica a busca de alternativas e a vasopressina tem sido estudada em vários ensaios clínicos, mostrando ser um fármaco capaz de promover vasoconstrição, via receptores V1, acoplados à fosfolipase C, aumentando a concentração de cálcio intracelular, ação não bloqueada pela sepse, podendo assim reverter a hipotensão resistente a catecolaminas daqueles pacientes4,5.

A terlipressina é análogo sintético da vasopressina, mantendo farmacodinâmica semelhante, mas farmacocinética diferente, pois enquanto a vida média da vasopressina é de seis minutos, a da terlipressina chega a seis horas, portanto, com maior possibilidade de ser empregada com sucesso no choque séptico refratário, como já sugerido em ensaio clínico recente, que, no entanto, não avaliou o transporte e o consumo de oxigênio, nem os efeitos específicos sobre os rins ou o fígado.

Este estudo despertou interesse investigativo clínico e experimental no sentido de determinar possível inserção do fármaco em guias protocolados de atendimento do choque séptico.

 

O AVANÇO DAS INVESTIGAÇÕES

Surgiram trabalhos que identificaram redução do índice cardíaco, em função da diminuição da freqüência cardíaca, com comprometimento de transporte e consumo de oxigênio (avaliação por calorimetria) e alteração da função hepática, contrapondo-se a melhora da função renal, com utilização da terlipressina em infusão contínua de 10 a 40 µg/kg/min7 ou em bolus de 1 mg, repetida depois de 20 minutos, caso não haja resposta pressórica8.

No primeiro estudo, os níveis de lactato sérico não se alteraram, chegando a decrescer no segundo, especulando-se que a melhora hemodinâmica possa ter implementado a distribuição tecidual de oxigênio.

Quanto à melhora da função renal, tem sentido, com base em análises da resposta da síndrome hepato-renal ao fármaco9.

Nenhum dos dois trabalhos mostrou alteração da função cardíaca, recomendando-se o uso da telipressina no estado hiperdinâmico refratário, com atenção especial ao índice cardíaco (o que deveria limitar a dose a ser empregada), com pressão ocluída de artéria pulmonar (POAP) entre 12 e 15 mmHg, embora recentemente já se estabeleça tal parâmetro entre 8 e 12 mmHg10.

O emprego da terlipressina em situação clínica semelhante, também sem grupo controle (e dificilmente será possível tê-lo em estudo clínico) e com pequeno número de casos, foi efetuado em 14 crianças de 7 dias a 17 anos de idade, comparando-se o período de 12 horas antes do uso do fármaco com o mesmo tempo depois de sua administração, que começava com 7 µg/kg duas vezes por dia e, dependendo da resposta da pressão arterial e dos efeitos colaterais concorrentes, podia chegar a 20 µg/kg a cada 6 horas11.

Seis crianças sobreviveram, com aumento estatisticamente significativo da pressão arterial média observada 10 minutos após a aplicação da terlipressina. A freqüência cardíaca, o índice de oxigenação e o lactato sérico diminuíram, o débito urinário e a PaO2 aumentaram à luz de análises estatísticas.

A meia-vida longa da terlipressina permite que sua aplicação em bolus provoque efeito em 10 a 20 minutos, mas, sobretudo, que se espere que sua ação perdure por mais 5 horas, o que já havia sido observado previamente12 e foi considerado na realização daquele estudo, que optou pela aplicação periódica, e não contínua, do fármaco.

Outros trabalhos já haviam sugerido benefícios hemodinâmicos do uso de terlipressina no choque séptico refratário em crianças13,14, mas agora também é acrescido que estímulo dos receptores V2 dos vasos pulmonares possa promover vasodilatação e reduzir o shunt pulmonar. Isto também seria devido à redução das doses dos demais vasoconstritores15.

Seus resultados, portanto, contestaram o aumento de resistência vascular pulmonar, tido como possível efeito adverso da terlipressina, utilizada na endotoxemia experimental7,16.

Também nas crianças demonstrou-se aumento de diurese, atribuída a redução da vasoconstrição arteriolar aferente, com a redistribuição de fluxo sistêmico.

A terlipressina tem maior afinidade aos receptores vasculares V1 e menor aos V2, em relação à vasopressina6 e não aumenta a atividade fibrinolítica tal qual a vasopressina7, o que a privilegia no tratamento do choque séptico, em que seriam de valia seus efeitos de aumento da pós-carga do ventrículo esquerdo.

Fisiologicamente a concentração sérica de vasopressina endógena aumenta de forma significativa na hemorragia e na sepse, mas adultos com choque séptico hipotensivo e vasodilatado teriam deficiência relativa de vasopressina17.

Isto foi demonstrado, com efeito, ocorrer em cerca de um terço dos casos de choque séptico tardio18.

Tais pacientes, portadores de síndrome de deficiência hormonal, por depleção neuro-hipofisária ou déficit de liberação, costumam ser hipersensível à vasopressina na sepse, em que dose de 0,01 a 0,07 unidades/min costuma alterar substancialmente a pressão arterial, enquanto infusão de 0,2 a 2 unidades/minuto raramente atua naquele sentido em portadores de sangramento de varizes do esôfago19,20.

O uso da terlipressina na hemorragia digestiva e na síndrome hepato-renal transcorre com raros efeitos colaterais9,21-23, mas no choque séptico são preocupantes os relatos de diminuição do índice cardíaco, a par da almejada elevação da resistência vascular periférica e de que muitas vezes o fato de o débito cardíaco estar aumentado pode amenizar sua redução com o emprego do fármaco24.

A reflexão ainda traz preocupações sobre a possibilidade de manutenção dos fenômenos inflamatórios com a redução do fluxo esplâncnico, sem contar que a instabilidade do choque séptico pode dificultar a correta titulação das doses subseqüentes, mesmo após primeira resposta positiva.

De qualquer forma, o enfoque de tratamento de síndrome de deficiência hormonal (quanto à vasopressina) na sepse é bastante atraente e parece justificar estudos que produzam maior embasamento, mesmo porque o "choque vasodilatado" de difícil controle de outras causas, por exemplo, o hemorrágico tardio e o que segue circulação extracorpórea prolongada25, disputariam lugar na mesma esteira.

Alguns dos importantes estudos sobre os principais efeitos da terlipressina no choque séptico constam da tabela 1.

 

ENFOQUE ESPECÍFICO DO FLUXO ESPLÂNCNICO

Dados importantes têm sido obtidos em estudos experimentais. Após a indução de endotoxemia em ratos, tratados de início com reanimação volêmica, para depois receberem pequena dose de terlipressina, tiveram recuperação da pressão arterial sistêmica estatisticamente significativa, sem diminuição do índice de fluxo aórtico (tomado como referência de índice cardíaco) e com manutenção de adequado fluxo micro-circulatório ileal; ao contrário, os animais tratados diretamente com terlipressina nem sequer obtiveram elevação da pressão arterial26, o que mostrou que não tem sentido pensar no fármaco como substituto de outros importantes passos na terapêutica global da sepse, mas também que a redução reflexa do índice cardíaco pode não ser óbice definitivo ao seu emprego.

É possível que o acerto volêmico inadequado explique relatos sumários de aumento do gradiente mucoso-arterial de CO2, à tonometria gástrica ou do L-lactato no lume retal, em pacientes sépticos tratados com infusão de terlipressina ou vasopressina ou dose única de terlipressina27-29.

De fato, aquele efeito nocivo é contestado em estudo clínico que envolveu uso de tonometria gástrica e técnica de fluxometria laser-doppler30.

Foram estudados 15 pacientes com choque séptico, recebendo altas doses de norepinefrina para sustentar a pressão arterial média de 50 a 55 mmHg. Foram introduzidos probes de tonometria e de laser-doppler na câmara gástrica e os pacientes receberam bolus, por via venosa, de 1 mg de terlipressina como terapia de resgate.

Houve, em 30 minutos, aumento estatisticamente significativo da pressão arterial média e da perfusão da mucosa gástrica, com diminuição do débito cardíaco, todos sustentados por 24 horas.

A relação da perfusão da mucosa gástrica com o consumo sistêmico de oxigênio também aumentou, enquanto o gradiente entre a pressão parcial mucosa-arterial de CO2 tendeu a diminuir, com estatística significativa depois de 8 horas (p < 0,05).

O débito urinário aumentou progressivamente, com incremento estatisticamente significativo da depuração de creatinina e na redução da necessidade de norepinefrina.

Chama a atenção que todos os pacientes preencheram os critérios de classificação de choque séptico31, com APACHE II médio de 27, foram submetidos a reanimação volêmica até atingir POAP de 14 mmHg, estavam sob ventilação mecânica, sedados com midazolam ou sufentanil, e recebiam 0,6 µg/hg/min ou mais de norepinefrina, por pelo menos 36 horas, com pressão arterial média de 51 ± 1,5 mmHg.

O detalhe importante do protocolo é que, enquanto a norepinefrina foi sendo reduzida, com o surgimento de parâmetros arteriais mais convenientes, foi mantida infusão de hidroxietilstarch a 6%, iniciada com 70 mL/h, para manter a POAP constante durante o estudo, assim como foi administrada, de forma contínua a dobutamina na dose de 5 µg/kg/min.

Não se discute melhora de sobrevida com o emprego da terlipressina, mesmo porque se trata de pequena amostra, mas atribui-se a seu uso, inegável melhora distributiva de fluxo, embora não se tenha grupo controle.

 

CONCLUSÃO

Não se pode negar interesse ao assunto, mesmo porque o fármaco foi incluído no Surviving Sepsis Campaign Guidelines10, recomendando-se infusão contínua (de vasopressina) de 0,01-0,04 unidades/min no choque refratário, com grau E de recomendação, o que fez aumentar o interesse de desenvolvimento de novos protocolos clínicos, meta atual do Serviço, enfocando não a vasopressina, mas a terlipressina.

 

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Recebido do Departamento de Gastroenterologia do HCFMUSP, São Paulo, SP

 

 

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